Иапф фозиноприл

Лекарственный препарат Фозиноприл относится к группе ингибиторов АПФ. Он расширяет сосуды, облегчает постнагрузку, снижает капиллярное давление и сосудистое сопротивление в легких, одновременно увеличивая минутный сердечный объем.

Преимущества препарата заключаются в том, что он обеспечивает стабильный и длительный эффект. Цена Фозиноприла зависит от региона продажи. В Москве его можно купить по стоимости 150-180 руб. за упаковку.

Форма выпуска Фозиноприла — белые таблетки в виде плоских цилиндров по 10 мг и белые двояковыпуклые капсулы по 20 мг с риской на каждой стороне. В состав лекарства входят следующие компоненты:

• Действующее вещество — натрия фозиноприл (10 мг или 20 мг);
• Лактоза (146,2 мг или 136.2 мг);
• Микрокристаллы целлюлозы (20 мг);
• Лаурилсульфат натрия (8 мг);
• Повидон-КЗО (6 мг);
• Кросповидон (5 мг);
• Глицерил дибегенаг (4,8 мг).

Препарат Фозиноприл отпускается строго по рецепту врача. Он назначается при двух заболеваниях:

1. Артериальная гипертония;
2. Хроническая недостаточность сердца (как вспомогательное средство в комплексной терапии).

Фозиноприл — оригинальный препарат, один из наиболее эффективных, безопасных и экономичных иАПФ (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). В его химической формуле наблюдается остаточное количество фосфинильной кислоты.

Благодаря такой структурной особенности у препарата появился целый набор полезных свойств, которых нет у других лекарств данного класса. Поэтому Фозоноприл относят к третьему и наиболее современному поколению ингибиторов АПФ. К основным эффектам, которые оказывает препарат, относятся:

• Мочегонное действие;
• Снижение артериального давления;
• Удержание калия в организме;
• Расширение сосудистого просвета.

Под влиянием таблеток Фозиноприл уменьшается выработка вещества ангиотензин II из ангиотензина I. За счет этого эффекта постепенно общее периферическое сопротивление идет на спад, а за ним — и системное артериальное давление.

К гипотензивным эффектам средства также относятся подавление выработки альдостерона и ингибирование АПФ в тканях. Это действие вызвано замедлением обмена брадикинина, под действием которого расширяются сосуды.

Падение давления происходит без резкого снижения или увеличения объема циркулирующей крови. Также не подвергается изменениям кровоснабжение почек, головного мозга, мышц скелета, кожных покровов и органов.

Применение Фозиноприла в лечении артериальной гипертонии либо гипертрофии левого желудочка в большинстве случаев вызывает истончение перегородки последнего и снижение его массы. Даже при длительном приеме таблеток нарушений обменных процессов не возникает.

Антигипертензивный эффект лекарственного средства проявляется обычно через 1 час после приема таблетки. Пик активности веществ наступает в течение 3-6 часов, сохраняясь на протяжении суток.

В ряде случаев давление достигает нормальных показателей только через 3-4 недели после начала приема лекарства. Для больных с недостаточностью сердца благоприятное действие препарата выражается в угнетении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

В результате инактивации АПФ уменьшаются пред- и постнагрузки на миокард. Кроме того, Фозиноприл улучшает переносимость физических нагрузок, снижает необходимость в госпитализациях и облегчает течение болезни.

Препарат могут принимать люди, страдающие циррозом. Он не влияет на функциональность печени и почек.

Поскольку Фозиноприл — препарат с большим перечнем побочных эффектов, важно строго соблюдать инструкцию по его применению.

Таблетку следует глотать целиком без разжевывания. Запивать водой. Очередность приемов пищи не важна, главное — принимать Фозиноприл в одинаковое время по разу в день. В случае пропуска дозы препарата возобновлять его нужно в дозе, прописанной врачом. Не нужно принимать большее количество таблеток.

Начинать прием препарата рекомендуется с 10 мг 1 раз в день. По прошествии 3-4 недель врач сможет отследить динамику уменьшения артериального давления. Возможно, потребуется повышение дозировки, чтобы добиться нужного терапевтического действия.

В рамках поддерживающего лечения суточная доза не должна превышать 40 мг. Если пациент дополнительно принимает мочегонные средства, в комбинации с иАПФ они могут спровоцировать стремительное падение давления. Чтобы предупредить такой эффект, следует за пару дней до начала приема Фозиноприла отменить диуретики. Если это невозможно, то лучше придерживаться суточной дозировки в 10 мг.

Есть особые указания для больных, у которых диагностирована повышенная активность РААС, особенно при тяжелой или реноваскулярной гипертонии, нарушении баланса жидкости и электролитов, хронической недостаточности сердца в стадии декомпенсации. Им, чтобы предупредить резкое падение артериального давления, можно принимать препарат исключительно при условии наблюдения у лечащего врача.

Суточная дозировка, с которой рекомендуется начинать лечение Фозиноприлом, составляет 10 мг. На начальном этапе лечение обязательно должен контролировать доктор. Если лекарственное средство не вызывает осложнений, суточную дозу повышают постепенно каждую неделю. Предельная доза — 40 мг в день, принятая в 1 прием.

При лечении сердечной недостаточности в хронической форме иАПФ часто используется в сочетании с мочегонными средствами. Иногда к этой комбинации добавляют сердечные гликозиды.

На практике не возникает разницы между оказываемыми эффектами и безопасностью лечения Фозиноприлом больных старше 65 лет и молодых. Однако всегда существует вероятность, что организм пожилого человека в силу возраста окажется более восприимчивым к лекарству.

Возникает повышенный риск передозировки в связи с замедленным выводом активного вещества. Требуется постоянное отслеживание состояния больного врачом.

В этих случаях, как правило, снижение рекомендованной суточной дозы Фозиноприла не требуется. Прием препарата проводится по стандартной схеме, соответствующей основному заболеванию и возрасту пациента.

В инструкции к Фозиноприлу указан ряд случаев, при которых прием лекарства не допускается:

• Гиперчувствительность к компонентам препарата и иным иАПФ;
• Наличие в прошлом ангионевротических отеков (в том числе наследственных, идиопатических, спровоцированных приемом иАПФ);
• Глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Непереносимость лактозы;
• Недостаток лактазы;
• Беременность и лактация;
• Несовершеннолетний возраст.

Категорически нельзя принимать таблетки Фозиноприл при вынашивании ребенка. Особенно опасно лечиться препаратом в течение II и III триместров, поскольку в это время иАПФ может вызвать повреждение плода либо его гибель. Сразу при диагностике беременности или уже при подозрении на нее прием препарата следует отменить.

Если мать, когда была беременной, лечилась Фозиноприлом, за младенцем нужно установить медицинское наблюдение. Это позволит вовремя выявить у него признаки гипотонии, гиперкалиемии или олигурии.

Вещество фозиноприлат попадает в грудное молоко. Если мать не может прекратить прием препарата, новорожденного следует перевести на молочные смеси.

В инструкции к Фозиноприлу есть предупреждение о множественности побочных эффектов, которые способен вызвать препарат. Однако большинство из них наблюдается редко.

Чаще всего выявляются следующие побочные эффекты:

• Головокружения и головные боли;
• Тахикардия;
• Сильное падение давления;
• Сухой кашель;
• Тошнота с рвотой;
• Понос;
• Высыпания на коже и дерматиты;
• Ангионевротический отек;
• Вялость;
• Ломота во всем теле.

В случае превышения рекомендованной дозировки лекарства проявляются характерные симптомы:

• Шоковое состояние;
• Брадикардия или тахикардия;
• Головокружения;
• Резкое снижение давления;
• Ступор;
• Сердцебиение;
• Кашель;
• Тревожность.

При медосмотре могут быть выявлены: почечная недостаточность, изменение баланса жидкости и электролитов, проходящая гипервентиляция легких.

При возникновении симптомов передозировки необходимо сразу отказаться от препарата. Больного следует госпитализировать и направить на интенсивную терапии, где медики будут отслеживать уровни креатинина и электролитов в кровяной сыворотке.

Чтобы уменьшить абсорбцию Фозиноприла, больному промывают желудок, прописывают адсорбенты и сульфат натрия. Однако эти методы оказываются эффективными, если с момента приема иАПФ прошло менее получаса.

При сильном падении давления пациента укладывают на постель, приподняв ему ноги выше уровня головы. Одновременно ему в вену быстро вводят раствор сульфата атропина в концентрации 0,9%. и катехоламины.

Если наблюдается выраженная брадикардия, больному внутривенно вводят сульфат атропина. Иногда требуется искусственный водитель ритма.

Гипотензивное действие иАПФ усиливается при совместном приеме со следующими медикаментами:

• Мочегонными средствами;
• Этиловым спиртом;
• Нитроглицерином;
• Иными нитратами и вазодилататорами.

При сочетании с симпатомиметиками и нестероидными противовоспалительными средствами способность препарата снижать артериальное давление ослабевает. Также комбинация Фозиноприла с НПВП может привести к нарушению функциональности почек.

Ряд трициклических антидепрессантов, анестетиков (включая опиоидные анальгетики), средств, применяемых при психозах, в сочетании с иАПФ провоцирует продолжение снижения давления и возникновение гипотензии.

В числе побочных явлений, которые вызывает препарат Фозиноприл, изредка появляются ухудшающие способность концентрироваться и затормаживающие реакции. Соответственно, от вождения и работы с техникой придется отказаться до завершения курса приема лекарства.

Препарат Фозиноприл необходимо держать в темном месте при температуре до 25 °С. Таблетки по 10 мг хранятся максимум 1,5 года, по 20 мг — 2 года.

Фозиноприл — оригинальный препарат, названный так по действующему веществу в его составе. Он производится в Израиле и выпускается под разными торговыми названиями. Синонимами Фозиноприла являются:

• Фозинотек;
• Фозинал;
• Фозикард;
• Моноприл;
• Фозиноприл-Тева;
• Фозиноприл-OBL.

Аналоги Фозиноприла отличаются широким многообразием. Среди самых распространенных из них можно выделить следующие:

1. Ренитек;
2. Каптоприл;
3. Аккупро;
4. Берлиприл;
5. Энап;
6. Хартил;
7. Эналаприл;
8. Престариум;
9. Лизиноприл;
10. Тритаце.

Цены на аналоги Фозиноприла существенно различаются. Так, наиболее дешевые из них — препараты отечественного производства Эналаприл и Каптоприл. Их стоимость стартует от 20 рублей за упаковку.

Наиболее дорогими являются зарубежные аналоги лекарства — Аккупро, Хартил и Престариум (около 400-600 рублей за упаковку), и Тритаце (1000-1200 рублей за упаковку). Остальные препараты продаются в той же ценовой категории, что и Фозиноприл — в районе 150 рублей за упаковку.

Отзывы пациентов о Фозиноприле свидетельствуют об эффективности препарата. Многие из них указывают, что лекарство в первое время вызывает побочные явления, которые впоследствии проходят сами собой.

Марианна: «Эффекта пришлось ждать достаточно долго — около 1,5 месяцев. Первую неделю я чувствовала слабость, быстро уставала. Уже хотела бросить пить таблетки, но жить с гипертонией не легче, поэтому перетерпела. Ко второй неделе я чувствовала себя гораздо лучше. Прошло уже 2 месяца — давление нормализовалось, приступы меня больше не беспокоят. Надеюсь, это надолго».

Иван: «Врач назначил пить по 10 мг 2 недели, но эффект был слабый. Повысили ее до 20 мг, на следующей неделе — до 30 мг. Доза в 40 мг уже оказалась действенной, давление начало падать. Правда, я расслабился и немного выпил. После этого начался приступ гипертонии. Я просто забыл, что Фозиноприл нельзя мешать с этанолом. Сейчас не пью, и мое давление — 135 на 95, для 56 лет это норма».

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента длительного действия в лечении артериальной гипертензии

Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди населения и ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений определяют актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии. Многочисленные контролируемые исследования показали высокую эффективность медикаментозных методов вторичной профилактики АГ в снижении частоты возникновения инсультов, сердечной и почечной недостаточности, в том числе и при мягкой АГ.

В клиническую практику для лечения АГ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко вошли с 70-х годов прошлого века, став антигипертензивными препаратами первого ряда в лечении АГ.

Оригинальность препаратов данного класса состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).

Действуя через блокаду образования ангиотензина II (АII), иАПФ оказывают влияние на систему регуляции артериального давления (АД) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.

Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, иАПФ действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2. которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты иАПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания АII и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

В настоящее время в клиническую практику внедрены иАПФ 3-го поколения. Препараты из группы иАПФ отличаются между собой:

• по химической структуре (наличие или отсутствие сульфгидрильной группы);
• фармакокинетическим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия, тканевая специфичность).

В зависимости от наличия в молекуле иАПФ структуры, взаимодейст­вующей с активным центром АПФ, различают:

• содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл);
• содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл);
• содержащие фосфинильную/фосфорильную группу (фозиноприл).

Наличие сульфгидрильной группы в химической формуле иАПФ может определять степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время именно с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого окисления может быть ответственна за более короткую продолжительность дейст­вия препарата.

В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации, иАПФ подразделяются на три класса (Opie L. 1992):

Класс I — липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют печеночный путь выведения (каптоприл).

Класс II — липофильные пролекар­ства:

• Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, эналаприл, периндоприл и др.).
• Подкласс IIВ — препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации (фозиноприл, моэксиприл, рамиприл, трандолаприл).

Класс III — гидрофильные лекар­ства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).

Большинство иАПФ (исключение — каптоприл и лизиноприл) являются пролекарствами, биотрансформация которых в активные метаболиты происходит главным образом в печени, в меньшей мере — в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью образование активных форм иАПФ из пролекарств может существенно снижаться. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:

• короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
• средней продолжительности дейст­вия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (эналаприл, спираприл, беназеприл);
• длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Гемодинамические эффекты иАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока. С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты иАПФ.

Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.

Важным свойством иАПФ является их способность оказывать органопротекторные эффекты . обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени, а именно:

• кардиопротекторное действие: регрессия миокарда левого желудочка, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие;
• ангиопротекторное действие: усиление эндотелийзависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротекторное действие, анти­тромбоцитарный эффект;
• нефропротекторное действие: увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов. Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Преимуществом иАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувст­вительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных свойствах.

В настоящее время накоплены данные о результатах многочисленных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и возможность благоприятных защитных эффектов долгосрочной терапии иАПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отношении органов-мишеней.

Ингибиторы АПФ характеризуются хорошим спектром переносимости. При их приеме могут возникать специфические (сухой кашель, «гипотония первой дозы», нарушение функ­ции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек) и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

На кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт изучения различных иАПФ у больных АГ, в том числе при сочетании ее с другими заболеваниями внутренних органов.

Особого внимания заслуживают иАПФ пролонгированного действия лизиноприл и фозиноприл. Первый из них — активный препарат, который не подвергается биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде, что имеет значение у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени. Второй препарат (фозиноприл) имеет активные липофильные метаболиты, позволяющие ему хорошо проникать в ткани, обеспечивая максимальную органопротекторную активность препарата. Двойной путь (печеночный и почечный) элиминации метаболитов фозиноприла имеет значение у больных с почечной и печеночной недостаточностью. Накоплены результаты многочисленных клинических исследований, продемонстрировавших эффективность, хорошую переносимость, безопасность и возможность улучшения прогноза заболевания у больных АГ (табл. 1 ).

Препараты лизиноприла, имеющие­ся в аптечной сети РФ, представлены в табл. 2 .

Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ лизиноприла в суточной дозе 10–20 мг изучена у 81 больного АГ I–II степени, в том числе в сочетании с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Лизиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки. При недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД доза лизиноприла повышалась до 20 мг однократно в сутки; в дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения — до 12 нед.

Всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием осциллометрических регистраторов Schiller BR 102 по общепринятой методике. По данным СМАД рассчитывали усредненные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные и ночные часы, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Вариабельность АД оценивали по стандартному отклонению варьирующей величины. Для оценки суточных изменений АД рассчитывали степень ночного снижения АД, равную процентному отношению разницы среднедневного и средненочного уровня АД к среднедневному. В качестве показателей нагрузки давлением оценивали процент гипертонических величин АД в различные периоды суток (в период бодрствования — более 140/90 мм рт. ст. в период сна — более 125/75 мм рт. ст.).

Критериями хорошей антигипертензивной эффективности лизиноприла служили: снижение ДАД до 89 мм рт. ст. и менее и нормализация среднесуточного ДАД по результатам СМАД; удовлетворительной — снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст.; неудовлетворительной — при снижении ДАД менее чем на 10 мм рт. ст.

По данным опроса, осмотра, лабораторных и инструментальных (ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания — ФВД) методов исследования у всех больных оценивалась индивидуальная переносимость и безопасность лизиноприла, анализировалась частота развития и характер побочных реакций, время их возникновения в процессе долгосрочной терапии.

Переносимость препаратов оценивалась как хорошая при отсутствии побочных эффектов; удовлетворительная — при наличии побочных эффектов, не потребовавших отмены препарата; неудовлетворительная — при наличии побочных явлений, потребовавших отмены препарата.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Еxcel. Достоверность измерений оценивалась по парному t-критерию Стьюдента при р < 0,05.

На фоне монотерапии лизиноприлом в суточной дозе 10 мг антигипертензивный эффект был отмечен у 59,3% больных. При увеличении дозы лизиноприла до 20 мг/сут эффективность составила 65,4%.

По данным СМАД при длительной непрерывной терапии наблюдалось достоверное снижение среднесуточного АД и показателей гипертонической нагрузки. Снижение показателей гипертонической нагрузки является немаловажным, если принимать во внимание подтвержденную прогностическую значимость этих показателей в отношении поражения органов-мишеней, включая гипертрофию миокарда левого желудочка. Сопоставление результатов, полученных при СМАД, через 4 и 12 нед терапии позволяет сделать вывод о том, что при долгосрочной терапии лизиноприлом не наблюдается развития толерантности к препарату и снижения его антигипертензивной эффективности.

Важным является то, что на фоне терапии лизиноприлом увеличилось число лиц с нормальным суточным профилем АД, значительно снизилось количество больных с профилем АД типа non-dipper. Ни у одного больного не отмечалось чрезмерного снижения САД или ДАД в ночные часы.

Переносимость терапии лизиноприлом в целом была хорошей. У большинства больных на фоне лечения улучшалось самочувствие: уменьшились головные боли, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, улучшилось настроение, что свидетельствует о повышении качест­ва жизни больных. Сухой кашель был отмечен в 11,1% случаев, диспепсия — в 1,2%, преходящие умеренные голов­ные боли — в 4,9%. Отмена препарата из-за плохой переносимости потребовалась в 2,4% случаев.

Клинически значимых изменений по данным лабораторных методов исследования на фоне терапии лизиноприлом не отмечено.

Для больных АГ в сочетании с ХОБЛ важным является факт отсутствия негативного влияния антигипертензивных средств на показатели ФВД. Ухудшения показателей ФВД не отмечено, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния препарата на тонус бронхов.

Итак, лизиноприл в суточной дозе 10–20 мг характеризуется хорошей переносимостью, низкой частотой побочных эффектов, отсутствием влияния на процессы метаболизма, благоприятным действием на суточный профиль АД. Возможность применения лизиноприла 1 раз в день повышает приверженность больных к терапии и снижает стоимость лечения.

Торговые названия препаратов фозиноприла, доступных в аптечной сети РФ, представлены в табл. 2 .

Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ фозиноприла в суточной дозе 10–20 мг была изучена у 26 больных АГ I–II степени. Фозиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки с последующим повышением до 20 мг/сут при недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД. В дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения составила 8 нед.

Методы оценки эффективности и переносимости длительного лечения больных мягкой и умеренной АГ фозиноприлом были сравнимы с методами, перечисленными выше в исследовании лизиноприла.

СМАД проводилось больным с использованием портативных регистраторов TONOPORT IV, осуществляющих регистрацию АД, либо аускультативным, либо осциллометрическим методом до начала лечения и через 8 нед терапии фозиноприлом по общепринятой методике и с последующим анализом полученных результатов.

На фоне терапии фозиноприлом через 2 нед антигипертензивный эффект был отмечен у 15 (57,7%) больных: у 5 (19,2%) — АД нормализовалось, у 10 (38,5%) — ДАД снизилось более чем на 10% от исходного уровня. Недостаточную эффективность антигипертензивной терапии наблюдали у 11 больных (42,3%), что послужило поводом для увеличения первоначальной дозы фозиноприла. Через 8 нед монотерапии фозиноприлом нормализация ДАД была отмечена у 15 (57,7%) больных. Комбинированная терапия фозиноприлом и гидрохлортиазидом позволила достаточно контролировать АД еще у 8 (30,8%) больных. Неудовлетворительный эффект отмечен у 3 (11,6%) больных. По нашим данным, эффективность монотерапии фозиноприлом зависела от длительности и степени АГ. Так, в группе с низкой эффективностью монотерапии преобладали пациенты с более длительным анамнезом АГ.

По данным СМАД терапия фозиноприлом у больных АГ в течение 2 мес приводила к достоверному уменьшению среднесуточных показателей САД и ДАД без изменения ЧСС. Характер суточных кривых АД после лечения фозиноприлом не изменился. Показатели нагрузки «гипертоническими» величинами в период бодрствования достоверно снизились: для САД — на 39%, для ДАД — на 25% (p < 0,01). В период сна данные показатели уменьшились на 27,24 и 23,13% соответственно (p < 0,01).

В процессе лечения фозиноприлом у больных зарегистрированы следующие побочные эффекты: изжога при приеме фозиноприла в дозе 10 мг на 7-е сутки лечения — у одного больного (3,9%); головокружение и слабость через 1–2 ч после первого приема 10 мг фозиноприла — у одного больного (3,9%); головная боль, слабость после увеличения дозы фозиноприла до 20 мг — у одного больного (3,9%); крапивница, зуд кожных покровов, развившиеся на 11-й день лечения фозиноприлом в дозе 10 мг — у одной больной (3,9%). Эти побочные эффекты, за исключением последнего случая, не потребовали отмены фозиноприла. Жалобы на изжогу отмечены у одного пациента, принимавшего 10 мг фозиноприла утром натощак. После изменения времени приема препарата (после завтрака) изжога больного не беспокоила.

Анализ безопасности терапии фозиноприлом свидетельствует об отсутст­вии клинически значимых изменений функции почек и печени на фоне терапии фозиноприлом.

Результаты нашего исследования согласуются с данными многочисленных контролируемых исследований эффективности и переносимости терапии фозиноприлом в суточной дозе 10–20 мг и в сочетании с гидрохлортиазидом у больных АГ.

Поиск индивидуального подхода к лечению АГ остается актуальной проблемой кардиологии.

Для практикующего врача важно уметь правильно применить тот или иной препарат в той или иной клинической ситуации. Пролонгированные иАПФ удобны для длительного лечения больных АГ, так как возможность однократного приема препарата в сутки значительно повышает приверженность больных к выполнению назначений врача.

Результаты многочисленных исследований показали, что комбинация иАПФ с диуретиком (либо гипотиазид, либо индапамид) позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии, особенно у больных с умеренной и выраженной АГ, без ухудшения ее переносимости, при этом возможно снижение суточных доз обоих препаратов.

Достоинствами иАПФ являются мягкое постепенное снижение АД без резких колебаний антигипертензивного эффекта в сочетании с широким спектром органопротекторных эффектов и положительным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Ж. М. Сизова. доктор медицинских наук, профессор

Т. Е. Морозова. доктор медицинских наук, профессор

Т. Б. Андрущишина

ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Е.В. Отрохова

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и артериальной гипертензии (АГ) имеет достаточно четкое патогенетическое обоснование. Благодаря удачным клинико-фармакологическим характеристикам фозиноприл является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов этого класса. Проведенные рандомизированные клинические исследования убедительно свидетельствуют о том, что с помощью фозиноприла можно не только успешно лечить самых тяжелых пациентов с АГ и ХСН (пожилых, с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек), но и предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. ХСН, у лиц с множественными факторами риска.

Введение

В новом тысячелетии проблемы артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) приобрели неожиданную остроту. Эти грозные заболевания связаны общностью причинно–следственных взаимоотношений. Доказано, что АГ является одной из важнейших причин развития ХСН. По данным Фремингемского исследования, среди факторов риска ХСН, таких как гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия напряжения, сахарный диабет (СД), клапанные пороки сердца, повышенное артериальное давление (АД) является наиболее точным предиктором развития этого патологического состояния . В западных странах роль АГ как причины развития ХСН становится ведущей в старших возрастных группах, приводя к нарушению диастолической, а в дальнейшем – и систолической функции миокарда. В нашей стране АГ занимает 80 % в структуре причин ХСН и способствует ее декомпенсации в основном за счет диастолической дисфункции . Так, по данным Российского эпидемиологического исследования ЭПОХА–О–ХСН, доля амбулаторных больных с ХСН и сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (> 40 %) превышает 80 % . Это связывают не с увеличением числа пожилых лиц, как в Европе, а с широким распространением и неэффективным лечением АГ. В Европейском исследовании EuroHeart Survey HF аналогичный показатель составляет 53 % .

В настоящее время не вызывает сомнений прямая взаимосвязь патогенетических механизмов развития и прогрессирования АГ и ХСН. Декомпенсация сердечной деятельности является одним из наиболее опасных осложнений АГ. При АГ гемодинамическая перегрузка приводит к ремоделированию как сердца, так и периферических сосудов. В итоге формируется гипертоническое сердце, что проявляется развитием диастолической, а затем и систолической дисфункции ЛЖ со снижением сердечного выброса. Ремоделирование периферических сосудов сопровождается повышением пред– и постнагрузки, включением почечных механизмов развития ХСН. С современных позиций сердечно–сосудистого континуума ремоделирование сердечно–сосудистой системы рассматривается, во–первых, как осложнение АГ и предвестник клинических проявлений ХСН, а во–вторых, как фактор прогрессирования АГ и предиктор декомпенсации сердечной деятельности . Принимая во внимание, что АГ – один из основных факторов риска сердечно–сосудистого континуума, а ХСН – один из его заключительных этапов, успешное лечение с воздействием на их общую патогенетическую основу, т. е. на ремоделирование, можно рассматривать как профилактику развития сердечной декомпенсации. Помимо гемодинамических механизмов важную роль в прогрессировании как АГ, так и ХСН играет хроническая гиперактивация нейрогормональных систем, которая является не только связующим звеном в патогенезе обоих заболеваний, но и главной составляющей процессов ремоделирования . Поэтому в лечении обеих патологий наиболее оправданно использование нейрогормональных модуляторов, в первую очередь ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Настоящий бум в области изучения различных аспектов АГ и ХСН, а также проведение многоцентровых плацебо–контролируемых клинических испытаний лекарственных средств привели к кардинальному пересмотру национальных и международных рекомендаций по диагностике и лечению АГ и ХСН. Но, несмотря на многочисленные публикации и монографии, изданные в последние годы и посвященные этим проблемам, практикующие врачи по–прежнему испытывают определенные трудности при выборе лекарственных средств, особенно при сочетании нескольких сердечно–сосудистых заболеваний, например АГ и ХСН.

Роль ИАПФ в терапии АГ и ХСН

ИАПФ и в XXI в. остаются одними из наиболее эффективных средств лечения кардиологических больных. Убедительно доказана польза их применения в профилактике сердечно–сосудистых заболеваний, включая ХСН, у больных как с наличием, так и с отсутствием АГ. Лечение ИАПФ у больных АГ ассоциируется со снижением риска развития ХСН в среднем на 16 % . Этот класс препаратов занимает лидирующее положение среди средств лечения ХСН, оказывая модулирующее действие на общие патофизиологические механизмы АГ и ХСН за счет снижения активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) путем блокады образования активного ангиотензина–II (А–II), а также активации системы брадикинина. Оценивая роль ИАПФ в терапии ХСН, Braunwald E. (1991) называл их “краеугольным камнем в лечении ХСН”, альфа Cohn J. (1998) – “золотым стандартом терапии”. Четверть века, прошедшую со времени создания первого ИАПФ – каптоприла, ныне называют “эрой ИАПФ”. Фармакологические эффекты ИАПФ при АГ и ХСН качественно одинаковы. В то же время артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД играет важную роль при АГ, а венозная вазодилатация со снижением преднагрузки – при ХСН. Замедление процессов ремоделирования сердца имеет особое значение при обоих заболеваниях. Для АГ в первую очередь необходимо улучшение диастолической функции, для ХСН – как диастолической, так и систолической функции ЛЖ. Нефропротективные свойства ИАПФ имеют значение при обоих патологических состояниях, а антиаритмический эффект этого класса препаратов – при ХСН.

Эффективность ИАПФ доказана при любой степени тяжести (функциональном классе – ФК) ХСН: исследования SOLVD–prevention (I ФК), SOLVD–treatment (II ФК), V–HeFT II (III ФК), CONSENSUS (IV ФК). Показано, что ИАПФ снижают риск смерти у больных с ХСН на 23 %. Они являются препаратами первого ряда для лечения ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ, т. к. это единственная группа лекарственных средств, способных не только уменьшать проявления ХСН, но и значительно замедлять прогрессирование ремоделирования, улучшать отдаленный прогноз . Подтверждено главенствующее положение ИАПФ в предотвращении и замедлении ремоделирования ЛЖ и у больных с диастолической дисфункцией (исследование PREAMI) . Они положительно влияют на такие параметры ремоделирования, как индексы сферичности и относительной толщины стенок, миокардиальный стресс , способствуют поддержанию нормальных ФВ и массы миокарда ЛЖ за счет торможения активации РААС, стабилизации уровня брадикинина и высвобождения оксида азота . Показан и более значительный регресс гипертрофии ЛЖ при лечении ИАПФ по сравнению с другими препаратами , обусловленный не только снижением системного АД, но также их антипролиферативным действием на кардиомиоциты и фибробласты миокарда. Поскольку частота ритма, сердечный выброс и давление заклинивания легочных капилляров на фоне применения ИАПФ изменяются незначительно, предполагают их вероятное воздействие непосредственно на расслабление миокарда. Эффект улучшения диастолической функции под влиянием ИАПФ связывают с уменьшением гипертрофии и увеличением “податливости” стенок ЛЖ, снижением постнагрузки и подавлением аномального коллагенообразования в интерстиции путем нейрогуморального воздействия (снижение активности

А–II, альдостерона, блокирование деградации брадикинина, улучшение функции эндотелия). Однако ряд вопросов, касающихся механизмов их положительного влияния при АГ и ХСН, остается открытым.

В серии исследований (AIRE, SAVE, SOLVD, TRACE, V–HeFT и др.) показано антиишемическое действие ИАПФ. Механизмы его еще уточняются, но определенную роль отводят замедлению ремоделирования коронарных артерий, улучшению перфузии субэндокарда при уменьшении конечного диастолического давления ЛЖ или изменении нейрогормональных влияний, стабилизации атеросклеротических бляшек и улучшению эндотелиальной функции вследствие прямого тканевого эффекта ИАПФ . В эксперименте показана возможность новообразования капиллярной сети в миокарде за счет влияния ИАПФ на метаболизм брадикинина.

Считают, что у больных ХСН с сохраненной систолической функцией, как правило, не происходит заметного повышения системного уровня ренина и А–II, но отмечается активация локальной РААС, поэтому у них перспективны ИАПФ с высоким сродством к тканевому АПФ . Однако доказательств эффективности ИАПФ при диастолической ХСН в настоящее время мало. Всего в нескольких исследованиях (HOPE, EUROPA) подтвержден их эффект у больных ИБС без дисфункции ЛЖ , а влияние на диастолическое наполнение ЛЖ у больных ХСН изучалось лишь в небольших клинических работах. При этом авторы чаще отмечали благоприятное действие ИАПФ в виде перераспределения кровотока с увеличением в раннюю и уменьшением в позднюю фазы диастолы, что свидетельствует об улучшении активной релаксации миокарда ЛЖ .

В то же время имеются указания на противоположные изменения трансмитрального диастолического потока и даже на отсутствие положительной динамики диастолических индексов при длительной терапии эналаприлом, каптоприлом, лизиноприлом, периндоприлом и другими ИАПФ . Вероятным объяснением подобных расхождений может быть разнонаправленный характер изменений трансмитрального диастолического потока в силу наличия исходно не только “гипертрофического”, но и псевдонормального или рестриктивного типов диастолической дисфункции. Полагают также, что эффективность влияния ИАПФ на гипертрофию миокарда и диастолическую релаксацию зависит от наличия у пациентов гена полиморфизма АПФ .

Проблема оптимального выбора ИАПФ

В связи с наличием на рынке различных ИАПФ (в России зарегистрировано 12 оригинальных молекул разных препаратов этого класса) возникает вопрос об их оптимальном выборе. При этом для обоснования пользы того или иного ИАПФ необходима вдумчивая и всесторонняя оценка врачом диапазона не только фармакологических свойств, но и имеющихся доказательств его клинической эффективности и безопасности. “Идеальный” ИАПФ должен сочетать высокую, доказанную в клинических исследованиях эффективность и максимальную безопасность, иметь минимум побочных эффектов. Известно, что большое влияние на выбор ИАПФ оказывают привычка и вера врача, социально–экономические факторы (включая стоимость лечения), тяжесть состояния больного, индивидуальная переносимость и т. п.

Хотя принципиальных различий между отдельными ИАПФ не обнаружено, достоверное влияние на симптоматику заболевания, качество жизни, прогноз и безопасность при ХСН доказано в международных исследованиях только для шести препаратов (каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл) и еще для двух (спираприл, квинаприл) – в многоцентровых российских программах ВНОК и ОССН. В данном обзоре анализируются имеющиеся данные по оценке фармакологических и клинических особенностей фозиноприла, благодаря которым он имеет ряд преимуществ перед другими ИАПФ в лечении и профилактике ХСН у больных с наличием АГ. Не так давно на отечественном фармацевтическом рынке появился препарат Фозикард ® (компания Актавис), который стал первым качественным генерическим аналогом фозиноприла. Высокое качество, эффективность и безопасность Фозикарда ® подтверждены результатами исследования по оценке его биоэквивалентности оригинальному фозиноприлу. Несмотря на то что данный препарат – типичный представитель класса ИАПФ, он имеет определенную структурную особенность – содержит в химической формуле фосфонильную группу. Эта особенность придает ему ряд уникальных свойств, выгодно отличающих его от других препаратов этого класса и позволяющих отнести к третьей (наиболее современной) генерации ИАПФ .

Клинико–фармакологические свойства фозиноприла

Фозиноприл является пролекарством, т. е. действует после всасывания и трансформации в активный метаболит – фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95–98 %) состоянии с периодом полувыведения (у здоровых лиц) около 12 часов. К достоинствам фозиноприла относят высокое сродство к липидам – индекс липофильности фозиноприлата составляет более 2,0 ЕД, тогда как у периндоприлата он равен 0,872; а у эналаприлата – 0,108 ЕД . Это облегчает проникновение фозиноприлата через клеточные мембраны и позволяет подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС в сердце, легких, почках и головном мозге. Экспериментально показано, что фозиноприлат ингибирует АПФ в сердечной мышце в большей степени, чем рамиприлат и эналаприлат , что лежит в основе более выраженного (по сравнению с другими ИАПФ) гипотензивного и кардиопротективного эффектов.

Еще одним важным свойством фозиноприла, нашедшим реальное применение в клинике, является двойной взаимокомпенсирующий путь элиминации. В отличие от каптоприла, эналаприла, лизиноприла и периндоприла, которые выводятся из организма преимущественно почками, для фозиноприла характерны два основных пути элиминации – почечный и печеночный (с желчью) в соотношении 1. 1. Причем при снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью и, наоборот, при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой. По данным специальных фармакокинетических исследований, у пациентов с циррозом печени экскреция фозиноприлата с мочой возрастает в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми лицами, а у больных с почечной недостаточностью в 2–3 раза усиливается печеночный путь выведения. Описанная особенность предопределяет безопасное использование фозиноприла у больных и с печеночной недостаточностью (при алкогольном и особенно билиарном циррозе печени), и с нарушенной функцией почек. Даже при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин концентрация фозиноприла достоверно не увеличивается, что позволяет рассматривать этот препарат как средство выбора при клинических состояниях, чреватых ухудшением функции почек (тяжелой АГ, сопутствующем СД, метаболическом синдроме), и у пожилых лиц, имеющих в большинстве случаев сопутствующую патологию, включая диабетическую нефропатию. Это свидетельствует о важном практическом преимуществе фозиноприла перед другими ИАПФ – отсутствии необходимости контроля функции почек при назначении и увеличении дозировок, что делает его оптимальным препаратом для амбулаторного лечения. Кроме того, не требуется адаптации и снижения дозы фозиноприла у пожилых пациентов, поскольку у больных 65–74 лет с клинически нормальной функцией печени и почек не отмечено изменений в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20–35 лет).

Наибольшее значение имеет высокая безопасность фозиноприла.

Как известно, основными побочными эффектами, ограничивающими назначение ИАПФ и снижающими приверженность лечению, наряду с ухудшением функции почек являются кашель и гипотония первой дозы, особенно у больных, перенесших острый ИМ и имеющих симптомы ХСН. Кашель у лиц, получающих ИАПФ, обусловлен блокадой разрушения брадикинина и некоторых других нейромедиаторов в слизистой оболочке бронхов. Его появление, непосредственно связанное с приемом ИАПФ, обычно служит показанием к замене ИАПФ препаратом из группы блокаторов рецепторов к А–II. Реальной альтернативой в данном случае также может служить фозиноприл. Имеются доказательства того, что сухой кашель, вызываемый другими ИАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл. Например, в двойном слепом сравнительном исследовании с эналаприлом показано достоверно более редкое возникновение кашля при назначении фозиноприла. В это исследование были включены 179 больных, уже прекративших прием ИАПФ из–за развития кашля. Попытка возобновления лечения была гораздо более успешной при выборе фозиноприла – повторное развитие кашля наблюдалось более чем вдвое реже по сравнению с эналаприлом . При применении фозиноприла реже встречаются и другие нежелательные явления.

Еще в одном двойном слепом исследовании проводилось прямое сравнение одинаковых дозировок фозиноприла и эналаприла (5–20 мг однократно в сутки) при лечении больных ХСН. При этом число пациентов с гипотонией первой дозы, получавших фозиноприл, было в четыре раза меньше, чем при терапии эналаприлом. Кроме того, при применении фозиноприла в этом исследовании выявлено достоверно большее снижение риска комбинированной конечной точки (смерть + утяжеление декомпенсации).

Фозиноприл отличает и удобный режим дозирования – однократный прием обеспечивает 24–часовой контроль АД (соотношение остаточного к пиковому эффекту – 64 %) и предотвращает его повышение в ранние утренние часы. Начальная суточная доза фозиноприла при АГ составляет 10 мг однократно с возможным последующим увеличением до 20–40 мг. При ХСН начальная суточная доза – 5–10 мг (у больных с гипотонией – 2,5–5 мг), средняя терапевтическая – 10–20 мг, максимальная – 20–40 мг.

Клинические исследования эффективности фозиноприла

Высокая эффективность фозиноприла при АГ подтверждена в международных и российских исследованиях. По данным исследования FOPS, он эффективно снижает АД у 80 % больных, причем у пациентов с мягкой и умеренной АГ это не сопровождается компенсаторной тахикардией. Проведенный мета–анализ показал, что антигипертензивная активность фозиноприла прогрессивно увеличивается на протяжении первых нескольких недель лечения вплоть до достижения целевых уровней АД без проявления элементов компенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препарата не вызывает быстрого подъема АД. Эффективность фозиноприла, как правило, не зависит от возраста, пола и массы тела .

По гипотензивной активности фозиноприл достоверно не уступает диуретикам, бета–адреноблокаторам, антагонистам кальция и другим ИАПФ, но отличается лучшей переносимостью и меньшим числом клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в “группах риска” – у пожилых лиц или больных СД, что было продемонстрировано в исследовании FACET, в котором эффективность и безопасность фозиноприла и антагониста кальция амлодипина сопоставлялись у больных с инсулиннезависимым СД и АГ . За три года терапии при удовлетворительном и примерно равном контроле АД в группе фозиноприла было достоверно меньше летальных исходов, ИМ и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14 против 27 %; p = 0,027). В исследовании FLIGHT по изучению эффективности фозиноприла у 19 432 больных АГ (989 из них старше 75 лет) целевое АД через 12 недель от начала лечения достигнуто у 79,8 % пациентов .

В рамках российской программы ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) оценивалась вероятность достижения целевых уровней АД у больных с мягкой и умеренной АГ в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10–20 мг/сут) или его сочетании с гидрохлоротиазидом. Всего в исследование были включены 2557 пациентов, из которых 26,7 % составили лица старше 60 лет. Целевое АД достигнуто у 62,1 % пациентов. Побочные эффекты отмечены у 8,3 % больных, причем только у 5,2 % потребовалась отмена препаратов .

В исследование ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ фозиноприла в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения) были включены 2596 пациентов с мягкой или умеренной АГ и наличием двух факторов риска сердечно–сосудистых осложнений. Сравнивалась эффективность монотерапии фозиноприлом или его сочетания с гидрохлоротиазидом и общепринятой терапии (диуретиками, бета–адреноблокаторами, антагонистами кальция) у пациентов разного возраста. Целевое АД при приеме фозиноприла и гидрохлоротиазида достигнуто у 67,8 % пациентов. Показано, что скорость достижения гипотензивного эффекта и его выраженность при применении фозиноприла не различаются у пациентов пожилого и молодого возраста, но выше, чем при использовании традиционной схемы лечения. По сравнению с другими препаратами фозиноприл выгодно отличала простота приема и затратная экономичность .

Во многих исследованиях эффективность фозиноприла доказана и при ХСН. Показано, что фозиноприл не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает ФК декомпенсации (исследование FEST), но и существенно замедляет прогрессирование ХСН. Терапия фозиноприлом ассоциируется с большей эффективностью, безопасностью и наилучшим соотношением стоимость–эффективность, чем применение других ИАПФ, в частности эналаприла. В исследовании ФАСОН (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ в Амбулаторном лечении больных с Сердечной Недостаточноcтью), которое включало 1945 больных ХСН II–III ФК, в группе пациентов с сочетанием АГ и ХСН снижение систолического АД составило 12,5 %, диастолического – 11 %, а целевое АД достигнуто у 72 % пациентов . При этом затраты на лечение снижались на 54 %.

К факторам, обеспечивающим преимущество фозиноприла перед другими ИАПФ у больных ХСН, относят и его уникальную способность снижать уровень эндотелина – вазоконстрикторного нейропептида, являющегося предиктором неблагоприятного прогноза больных с декомпенсацией . Возможно, что этот механизм наряду с известными “классическими” путями воздействия ИАПФ (блокадой синтеза А–II, замедлением разрушения брадикинина) обеспечивает фозиноприлу высокую эффективность при применении у больных острым ИМ. В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании FAMIS показано, что раннее (менее 24 часов) присоединение фозиноприла к тромболитической терапии у пациентов с передним острым ИМ приводит к достоверному снижению частоты смертельных исходов и случаев развития тяжелой ХСН (III–IV ФК) на 36,2 % .

В результате проведенных клинических исследований получены доказательства возможности использования фозиноприла не только в лечении АГ и ХСН, связанных общностью патогенетических механизмов развития, но и в профилактике прогрессирования сердечной декомпенсации у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Высокая липофильность фозиноприла, позволяющая ему хорошо проникать в ткани, способность влиять на уровень вазоконстрикторных субстанций (эндотелина) обеспечивают максимальную органопротекторную активность фозиноприла. Как следствие этого – проявляются дополнительные эффекты, отличающие этот препарат от других ИАПФ. Например, в исследовании PHYLLIS доказана способность фозиноприла достоверно замедлять развитие атеросклероза сонных артерий и предотвращать увеличение соотношения интима–медиа стенки сонных артерий у больных АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением каротидного бассейна . Это открывает перспективы к применению данного ИАПФ в лечении больных с атеросклерозом и для снижения риска мозгового инсульта у лиц с АГ и поражением сонных артерий.

Особый интерес представляет исследование PREVEND–IT, в котором доказано, что благодаря нефропротективным свойствам фозиноприл может использоваться в качестве средства первичной профилактики у больных АГ с микроальбуминурией. Кроме того, он предотвращает риск сердечно–сосудистых осложнений: его применение в течение 4 лет у пациентов с микроальбуминурией > 50 мг/24 часа приводило к достоверному снижению риска мозгового инсульта и комбинированной точки, включавшей сумму смертей и госпитализаций в связи с ухудшением состояния .

Заключение

Таким образом, с помощью фозиноприла, одного из наиболее эффективных и безопасных представителей класса ИАПФ, можно не только успешно лечить самых тяжелых пациентов с АГ и ХСН (пожилых, с СД, нарушенной функцией почек), но и предупреждать развитие сердечно–сосудистых осложнений, в т. ч. ХСН, у лиц с множественными факторами риска. Поэтому с целью эффективного замедления неуклонного движения больных по сердечно–сосудистому континууму необходимо как можно более раннее назначение этого препарата больным АГ для лечения и профилактики прогрессирования ХСН. Крайне интересной представляется возможность применения фозиноприла с целью воздействия на диастолические расстройства и ремоделирование как процессы, лежащие в основе развития и прогрессирования ХСН у больных АГ. Несмотря на имеющуюся доказательную базу и уникальные фармакокинетические особенности, данный препарат пока мало изучен в этом плане, что может определить перспективы дальнейших исследований его эффектов у больных с сочетанием АГ и ХСН.

История антигипертензивной терапии насчитывает более 50 лет. За этот период трансформировались взгляды на стратегию и тактику лечения гипертонической болезни, постоянно совершенствовались препараты, появлялись новые классы антигипертензивных средств.

Изучение влияния ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на различные заболевания сердечно-сосудистой системы положило начало новым фармакологическим исследованиям. Поиск вещества, которое способно блокировать ангиотензин II – основной компонент РАС – увенчался успехом, и в 1975 г. под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован каптоприл. Каптоприл стал основным препаратом нового класса – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который кардинально изменил терапевтические возможности кардиологии.

За 30 лет использования в кардиологии ингибиторы АПФ стали одним из основных средств лечения и профилактики артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, диабетической нефропатии. Область применения ингибиторов АПФ постоянно расширяется за счет новых перспективных направлений. Главное преимущество ингибиторов АПФ – способность снижать смертность и увеличивать продолжительность жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ингибиторы АПФ обладают особой химической структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле АПФ и тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II в плазме и тканях, чем и обусловлено фармакологическое действие всех ингибиторов АПФ на функциональное состояние РАС.

Ингибиторы АПФ, уменьшают образование ангиотензина II, что приводит к устранению его неблагоприятного действия на сердечно-сосудистую систему. Антигипертензивное действие ингибиторовАПФ, с одной стороны, связано с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, а также норадреналина, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1), с другой – с увеличением образования или уменьшением распада вазодилатирующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1-7), оксида азота, простагландинов Е2 и I2), таким образом, происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ.

Ингибиторы АПФ являются не только эффективными антигипертензивными средствами, но и благоприятно влияют на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении эти препараты оказывают позитивное действие на два основных фактора прогрессирования почечной патологии до стадии терминальной почечной недостаточности – внутриклубочковую гипертонию и тубулоинтерстициальный фиброз. Они ослабляют вазоконстрикторное влияние ангиотензина ІІ на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления. Кроме того, уменьшая проницаемость стенки клубочковых капилляров, ингибиторы АПФ способствуют снижению экскреции альбуминов с мочой. Они уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Снижая секрецию альдостерона, ингибиторы АПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах .

Ингибиторы АПФ вызывают структурные изменения стенки артерии: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена. На фоне лечения ингибиторами АПФ достоверно увеличивается просвет периферических артерий, обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол, что связано с торможением миграции ипролиферации гладкомышечных клеток, со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия. Тканевые эффекты ингибиторов АПФ проявляются уменьшением гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов .

Многогранность положительного воздействия ингибиторов АПФ на сердечно-сосудистые заболевания и другие патологические состояния определяет их широкое использование в клинической практике.

В настоящее время известно уже около 50 химических соединений, относящихся к классу ингибиторов АПФ, которые отличаются по содержанию определенных химических групп в молекуле, по месту биотранстформации, по фармакокинетическим свойствам и пути элиминации.

Большинство ингибиторов АПФ, синтезированных после каптоприла не содержат SH-группы, и связываются с активным центром ангиотензинпревращающего фермента своей карбоксильной группой. Поиск более эффективных, безопасных и экономичных ингибиторов АПФ привел к созданию в середине 80-х годов в Научно-исследовательском институте американской фармацевтической компании “Bristol-Myers Squibb” под руководством D. Cushman фозиноприла натрия (моноприла). Кардинальным отличием фозиноприла от других ингибиторов АПФ является наличие в химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств, отличающих его от других препаратов этого класса, и позволяет отнести его к третьей, наиболее современной генерации ингибиторов АПФ .

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации (в печени, слизистой желудочно-кишечного тракта, почках, кровяном русле) в активный метаболит – фозиноприлат, который связывается с белками плазмы крови (95–98 %). Конечный период полужизни фозиноприла в плазме составляет 12–15 ч, что обусловливает его длительное антигипертензивное действие .

Препарат отличается чрезвычайно высокой липофильностью, что позволяет подавлять чрезмерную активность РАС – не только циркулирующей, но и тканевых РАС.

Важной отличительной особенностью фозиноприла является сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением с желчью через кишечник. Оба пути примерно одинаково участвуют в выведении фозиноприла и компенсируют друг друга: при снижении функции почек возрастает печеночная фракция выведения и, наоборот, уменьшение печеночного клиренса компенсируется увеличением печеночной экскреции препарата. Такой механизм выведения обеспечивает безопасность применения у всех категорий больных, в том числе у пожилых и у пациентов с сопутствующей почечной и печеночной недостаточностью .

Нефросклероз является одним из тяжелых осложнений АГ. Развиваясь постепенно, поражение почек при АГ долгое время остается незамеченным, поскольку клинически не вызывает у больного ощущений дискомфорта. И только на выраженной (нередко терминальной) стадии патологии почек у больного появляются жалобы, связанные с интоксикацией организма продуктами метаболизма белков. Трудности лечения гипертонической почки на поздних стадиях ее развития побудили искать методы ранней диагностики поражения почек у больных с гипертонической болезнью. Существуют два показателя повышенного риска развития гипертонического ангионефросклероза – клубочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия.

На сегодняшний день микроальбуминурия должна рассматриваться не только как маркер повреждения почек, но и как фактор, определяющий прогноз. Появление протеинурии указывает на значительный деструктивный процесс в почках, при котором около 50–75 % клубочков уже склерозированы, а морфологические и функциональные изменения приняли необратимый характер. Убедительные данные современных исследований не оставляют сомнений в том, что риск возникновения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний тесно связан с наличием микроальбуминурии. Вот почему основная задача заключается в своевременной диагностике нефроангиосклероза и проведении адекватной патогенетической терапии. Подтверждением этого положения служит двойное слепое плацебо-контролированное исследование PREVEND-IT с 4-факториальным дизайном, целью которого было показать взаимосвязь уменьшения микроальбуминурии и замедления прогрессирования сердечно-сосудистых и почечных заболеваний . Под наблюдением в течение 4 лет находились 864 пациента в возрасте 28–75 лет, с уровнем артериального давления (АД) менее 160/100 мм рт. ст. не получавшие ранее антигипертензивную терапию, с уровнем общего холестерина менее 8,0 ммоль/л (у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, – менее 5,0 ммоль/л) и не принимавшие статины. Проводили сравнение эффективности правастатина и плацебо и фозиноприла и плацебо по влиянию на микроальбуминурию и первичную конечную комбинированную точку (смерть, госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний и терминальная стадия почечной недостаточности). Выделенные группы статистически достоверно не различались по возрасту, полу, основным факторам риска развития ишемической болезни сердца и исходному уровню альбуминурии.

Результаты исследования показали, что уменьшение экскреции альбумина с мочой в группе пациентов, принимавших фозиноприл, по сравнению с контрольной группой, достигалось быстро – уже через 3 мес лечения. Это уменьшение было статистически достоверно и составило 29,5 %. Статистически достоверно сниженный уровень экскреции альбумина поддерживался в группе фозиноприла на протяжении всех 4 лет наблюдения, различие по группам к окончанию исследования составило 31,4 % (Р

Автор:

Верткин А.Л. (ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ)

Для цитирования: Верткин А.Л. Фозиноприл – ингибитор АПФ с особыми свойствами // РМЖ. 2013. №36. С. 1831

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – одна из главных систем организма человека, участвующая в регуляции тонуса сосудов, уровня артериального давления (АД), пролиферации миокарда и сосудистой стенки, влияющая на развитие и прогрессирование атеросклероза. РААС включает последовательно образующиеся биологически активные вещества: ренин, ангиотензиноген, ангиотензины и альдостерон. Гиперактивность РААС – ключевой фактор формирования и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности . Активация РААС ведет к развитию вазоконстрикции, повышению общего периферического сопротивления сосудов, а следовательно, к развитию гипоперфузии органов и тканей, в т.ч. к уменьшению скорости почечного кровотока и падению почечной фильтрации, что в свою очередь сопровождается задержкой жидкости и увеличением объема циркулирующей крови. Также повышается чувствительность миокардиоцитов к воздействию катехоламинов, происходит ремоделирование миокарда и кровеносных сосудов, развитие миокардиального и периваскулярного фиброза .

Классическая схема функционирования РААС была описана еще в середине ХХ в. (рис. 1). Ренин, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек, активирует образование из ангиотензиногена (пептида, вырабатывающегося в печени) неактивного ангиотензина 1 (АТ Ι), который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (киназы ΙΙ) переходит в активный ангиотензин ΙΙ (АТ ΙΙ). АТ ΙΙ связывается с двумя подтипами рецепторов: преимущественно с АТ1 и в значительно меньшей степени с АТ2. Активация рецепторов АТ1 приводит к вазоконстрикции, пролиферации, активации провоспалительной системы, нарушению функции эндотелия, повышению секреции альдостерона. Активация рецепторов АТ2 вызывает противоположные эффекты, но у взрослых их экспрессия значительно меньше, чем экспрессия АТ1 .

Позднее, в конце ХХ в., открыли, что все компоненты РААС автономно синтезируются в органах и тканях организма человека (миокард, эндотелий, гладко-мышечные клетки сосудов, почки). Именно активация тканевых РААС играет главную роль в развитии органных поражений при АГ, сахарном диабете (СД). Было сформулировано положение о двухкомпонентной РААС с выделением циркулирующего и локального звеньев, имеющих определенные функциональные различия. Циркулирующее звено РААС обеспечивает кратковременное воздействие на органы-мишени, а повышение активности тканевого звена имеет устойчивый характер и приводит к формированию не только функциональных, но и структурных изменений в органах и тканях. Его активность в тканях остается высокой, даже если концентрация ренина в плазме крови нормализуется (рис. 2). При этом тканевой AТ II стимулирует рост фибробластов, способствует развитию гипертрофии и гиперплазии миокарда, ремоделированию сердца и сосудов, участвует в реакциях клеточного апоптоза.

Таким образом, повышение активности РААС, как циркулирующей в крови, так и тканевой, является одним из важнейших патогенетических механизмов формирования АГ, поражения органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях и СД, развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Ингибиторы АПФ (иАПФ) – это группа лекарственных препаратов, снижающих активность РААС. Первый иАПФ – тепротид был получен в 1971 г. из яда бразильской змеи Jararaca (рис. 3). Но вследствие его токсичности в клинической практике этот препарат почти не применялся. В 1975 г. D. Cushman и M. Ondetti (рис. 4) синтезировали первый пероральный иАПФ – каптоприл, который стал широко использоваться в клинической практике. Началась эра иАПФ.

В настоящее время существует более 10 препаратов группы иАПФ, отличающихся друг от друга химической структурой, фармакокинетическими параметрами. Согласно классификации, предложенной в 1994 г. L. Opie , все иАПФ разделяются на 3 класса и подгруппы (табл. 1).

Липофильные (способные растворяться в жирах) иАПФ (I класс) обычно связываются с белками, обладают фармакологической активностью, метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов, которые выводятся почками и проникают через гематоэнцефалический барьер. II класс – это пролекарства, которые после гидролиза в печени переходят в активную форму. Препараты III класса не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде. Гидрофильные иАПФ мало связываются с белками, что снижает их биодоступность.

Кроме того, иАПФ делятся по продолжительности действия на:

– иАПФ короткого действия, которые необходимо назначать 2 или 3 р./сут (например, каптоприл);

– иАПФ со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 р./сут (зофеноприл и эналаприл);

– иАПФ длительного действия, их принимают 1 р./сут (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл).

В зависимости от химической структуры выделяют иАПФ, содержащие:

– сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл и др.);

– карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл и др.);

– фосфинильную группу (фозиноприл).

При этом наличие SH-группы ассоциируется с развитием таких нежелательных эффектов, как гематотоксичность, нарушение вкуса, головная боль.

В конце ХХ в. группой исследователей под руководством D. Cushman был синтезирован фозиноприл, отличающийся по своей химической структуре от других иАПФ. Фозиноприл и его активный метаболит фозиноприлат являются пролиновыми производными фосфинильной кислоты. Фосфинильная группа связывается с ионом цинка в активном центре АПФ, ингибируя его активность. Фозиноприл является пролекарством и только после всасывания в тонком кишечнике и гидролиза в печени переходит в активный метаболит – фозиноприлат. Особенностью фозиноприла является то, что его метаболизм осуществляется не только в печени, но и в других органах (слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, почках, сосудах). Период полувыведения препарата составляет от 12 до 15 ч, что позволяет назначать его 1 р./сут. При умеренном нарушении функции почек период полувыведения увеличивается до 14–32 ч, но значимой кумуляции фозиноприла не отмечается. Высокая липофильность фозиноприла обусловливает его широкое распределение в организме, а значит, и его способность ингибировать активность не только циркулирующего в крови АПФ, но и тканевого звена РААС (в сердце, легких, почках, головном мозге).

В эксперименте показано, что фозиноприл подавляет активность АПФ в миокарде в большей степени, чем эналаприл, лизиноприл и рамиприл.

Основные фармакокинетические параметры фозиноприла существенно не различаются у пациентов молодого и пожилого возраста. Так как препарат имеет 2 основных пути выведения (через почки и с желчью), то при умеренном нарушении функции почек/печени коррекции дозы не требуется . Стартовая доза фозиноприла – 10 мг/сут, в т.ч. у пациентов пожилого возраста и при нетяжелом нарушении функции почек и печени. При недостаточном эффекте возможно увеличение дозы до 20–40 мг/сут под контролем АД .

Благодаря своим уникальным фармакодинамическим и фармакокинетическим параметрам фозиноприл широко используется при лечении больных с АГ и ХСН, в т.ч. с постинфарктным кардиосклерозом, СД и диастолической дисфункцией миокарда.

Результаты контролируемых клинических исследований показали, что фозиноприл в дозе 10–40 мг/сут снижает АД в среднем на 14–29/7–18 мм рт. ст. По данным контролируемых исследований, монотерапия фозиноприлом эффективна у большей части больных с нетяжелой АГ (от 50 до 92%) независимо от расы, пола и при изолированной систолической АГ у пожилых . При однократном приеме фозиноприл эффективно снижает АД в течение суток, в т.ч. и в ранние утренние часы .

Нежелательные явления при приеме фозиноприла встречаются редко и, по данным контролируемых клинических исследований, сопоставимы с таковыми в группе плацебо. При приеме фозиноприла не развивается «гипотония первой дозы», что делает его препаратом выбора при лечении больных с ХСН, получающих диуретики. Препарат существенно не влияет на уровень альдостерона, а следовательно, на фоне его приема реже возникает гиперкалиемия. Кашель при приеме фозиноприла встречается значительно реже, чем при лечении другими иАПФ (рис. 5) . Прием фозиноприла, как и всех иАПФ, противопоказан беременным, при наличии стеноза обеих почечных артерий и реакций гиперчувствительности.

Применение фозиноприла у больных АГ достоверно снижает частоту развития сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин по сравнению с амлодипином (рис. 6).

На фоне длительного (в течение 12 нед.) приема фозиноприла наблюдалось достоверное, по сравнению с группой плацебо, уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка (рис. 7). При сравнении с каптоприлом и лизиноприлом фозиноприл значительно в большей степени ингибирует миокардиальный АПФ, что ведет к более выраженному улучшению как систолической, так и диастолической функций левого желудочка, увеличению ударного и систолического объемов, максимальной скорости изгнания. На фоне терапии фозиноприлом при стабилизации АД на целевом уровне не только не отмечено снижения почечного кровотока и почечной фильтрации – напротив, при длительном его применении эти показатели возрастают. При этом наблюдается снижение уровня протеинурии. Важно, что эти благоприятные изменения наблюдаются и при лечении особенно прогностически неблагоприятной категории пациентов – при сочетании АГ с СД. Фозиноприл, как и другие иАПФ, не оказывает негативного влияния на показатели уровня глюкозы в крови . Есть данные о снижении под влиянием фозиноприла экспрессии Toll-рецепторов у больных АГ с нарушением функции почек. Это может свидетельствовать о противовоспалительном действии препарата, что сопровождается уменьшением эндотелиальной дисфункции и дополнительным нефропротективным действием .

Комбинация фозиноприла с антагонистами кальция (амлодипином), диуретиками (гидрохлоротиазидом, индапамидом) потенцирует гипотензивный эффект и хорошо переносится при длительной терапии .

У больных с ХСН на фоне терапии фозиноприлом наблюдаются положительная клиническая динамика, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшается потребность в стационарном лечении, улучшаются показатели сократительной функции миокарда. Отмечено снижение смертности больных. При этом эффективность лечения фозиноприлом выше, чем другими иАПФ, в частности эналаприлом (рис. 8).

Применение фозиноприла ведет к снижению давления в легочной артерии. Так, в исследовании C. Martiniuc, A. Braniste, T. Braniste (2012) на фоне 2-месячного приема препарата наблюдалось снижение среднего и систолического давления в легочной артерии .

Таким образом, иАПФ длительного действия фозиноприл вследствие особенности химической структуры способен ингибировать как циркулирующую, так и тканевую РААС. Фозиноприл не только эффективно снижает АД, но и обладает клинически значимым органопротективным действием, что делает его препаратом выбора при лечении пациентов с АГ и СД. Фозиноприл улучшает клиническое течение ХСН и повышает выживаемость этих пациентов. Терапия фозиноприлом хорошо переносится. Препарат можно использовать у пациентов старших возрастных групп, при нетяжелом нарушении функции почек и печени.

Литература

1. Мареев В.Ю. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на разных уровнях // Практикующий врач. 2000. № 18. С. 23–24.

2. Schrier R.W., Abraham W.T. Mechanisms of disease: Hormones and hemodynamics in heart failure // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. № 8. P. 577–585.

3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Ч. 3. Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. М.: Персид, 2001. 164 с.

4. Dihn D.T., Frauman A.G., Jonston C.I., Fabiani C.I. Angiotensin receptors: distribution, signaling and function // Clinical Sci. 2001. Vol. 100. P. 481–492.

5. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3th edition. N.Y.: Wiley-Liss, 1999.

6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-ангиотензиновые блокаторы в клинической практике превращающего фермента. Ч. 3. М.: ЗАО «Пресид-Альянс», 2004.

7. Guthrie R. Fosinopril: an overview // Am J Cardiol. 1993. Vol. 72. Р. 22–24.

8. Grover G.J., Sleph P.G., Dzwonczyk S. et al. Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardioprotection // J Pharmacol Exp Ther. 1991. Vol. 257. Р. 919–929.

9. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. М., 2013.

10. Martin L.C., Velasco-Cornejro I.F., Franco R.J. Treatment of mild and moderate hypertension with fosinopril. Comparison of adverse effects with other antihypertensive agents // Arq Bras Cardiol. 1994. Vol. 62 (5). Р. 369–374.

11. Pool J.L. Antihypertensive effect of fosinopril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor: Findings on the Fosinopril Study Group II // Clin Ther. 1990. Vol. 12. Р. 520–527.

12. Anderson R.J., Duchin K.L., Gore R.D. et al. Once-daily fosinopril in the treatment of hypertension // Hypertension. 1991. Vol. 17. Р. 636–642.

13. Tatti P., Guarisco R. Pahor M. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21 (4). Р. 597–603.

14. Cheung B.M., Lau C.P. Fosinopril reduces left ventricular mass in untreated hypertensive patients: a controlled trial // Br J Clin Pharmacol. 1999 Feb. Vol. 47 (2). Р. 179–187.

15. Tang T.F., Zhou Q.L., Zhu L.L., Tang R., Ao X. Effects of fosinopril and losartan on the expression of Toll-like receptor 4 in renal tubular epithelia cells // Zhong Nan Da, Xue Xue Bao, Yi Xue Ban. 2008 Oct. Vol. 33 (10). Р. 958–965.

16. Meng Y., Zhang Z., Liang X., Wu C., Qi G. Effects of combination therapy with amlodipine and fosinopril administered at different times on blood pressure and circadian blood pressure pattern in patients with essential hypertension // Acta Cardiol. 2010 Jun. Vol. 65 (3). Р. 309–314.

17. Zhang J.L., Qin Y.W., Zheng X., Qiu J.L., Zhao X.X., Zou D.J. Combination therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and indapamide impairs glucose tolerance in Chinese hypertensive patients // Blood Press. 2010 Apr. Vol. 19 (2).110-8.

18. Blumenthal M. Treatment of congestive heart failure: experience with fosinopril // Am J Hypertens. 1997 Oct. Vol. 10 (10 Pt 2). Р. 289–298.

19. Martiniuc C., Braniste A., Braniste T. Angiotensin converting enzyme inhibitors and pulmonary hypertension // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2012 Oct-Dec.Vol. 116 (4). Р. 1016–1020.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Фармакологическое действие

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит фозиноприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Кроме того, фозиноприлат, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

Фармакокинетика

При приеме внутрь медленно абсорбируется из ЖКТ. Прием с пищей может снижать скорость, но не степень всасывания. Метаболизируется в печени и в слизистой оболочке ЖКТ путем гидролиза с образованием фозиноприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Связывание фозиноприлата с белками плазмы составляет 97-98%. T1/2 фозиноприлата составляет 11.5 ч. Выводится почками — 44-50% и через кишечник — 46-50%.

Артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии).

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к ингибиторам АПФ.

Принимают внутрь.

При артериальной гипертензии начальная доза — 10 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза — 10-40 мг 1 раз/сут. При отсутствии достаточного терапевтического эффекта возможно дополнительное применение диуретиков.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза составляет 5 мг 1-2 раза/сут. В зависимости от терапевтической эффективности дозу можно повышать с недельным интервалом вплоть до максимальной суточной дозы 40 мг 1 раз/сут.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, «приливы» крови к коже лица, остановка сердца, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, стоматит, глоссит, явления диспепсии, боль в животе, анорексия, интестинальный отек, холестатическая желтуха, дисфагия, метеоризм, нарушение аппетита, изменение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, одышка, фарингит, ларингит, синусит, легочные инфильтраты, бронхоспазм, дисфония, одышка, носовые кровотечения, ринорея.

Со стороны мочевыделительной системы: развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности, протеинурия, олигурия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины.

Со стороны нервной системы: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах — бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, парестезии, сонливость.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения, эозинофилия, лимфаденит, снижение гемоглобина и гематокрита.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит.

Со стороны обмена веществ: обострение течения подагры, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение СОЭ.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антацидами возможно увеличение абсорбции фозиноприла.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с диуретиками возможно развитие выраженной артериальной гипотензии.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия возможно повышение концентрации калия в плазме крови.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно увеличение концентрации лития в плазме крови и повышение риска развития интоксикации.

При одновременном применении с препаратами, применяющимися в анестезии, анальгетиками возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с аценокумаролом описан случай развития кровотечения.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС (ацетилсалициловой кислотой) возможно уменьшение эффективности ингибиторов АПФ.

Особые указания

С осторожностью применяют при реноваскулярной гипертензии, сердечной недостаточности, гиперкалиемии, отеке Квинке в анамнезе, при гиповолемии и/или пониженной осмолярности плазмы различной этиологии, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

За 2-3 дня до начала лечения фозиноприлом предшествующую терапию диуретиками рекомендуется отменить, за исключением пациентов со злокачественной или трудно поддающейся лечению артериальной гипертензией. В таких случаях терапию фозиноприлом следует начинать немедленно, в сниженной дозе, при тщательном медицинском наблюдении и осторожном увеличении дозы.

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ наиболее часто развивается у пациентов после интенсивного лечения диуретиками, диеты, ограничивающей потребление поваренной соли, или при проведении почечного диализа. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после проведения мер по восстановлению ОЦК.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии с летальным исходом. Поэтому при лечении фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточности необходим тщательный клинический контроль, особенно в течение первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы фозиноприла или диуретика.

Ингибиторы АПФ в редких случаях вызывают отек слизистой оболочки кишечника. При этом у пациентов наблюдаются боли в животе (иногда без тошноты и рвоты), отек лица также может отсутствовать, уровень С1-эстераз в норме. После прекращения приема ингибиторов АПФ симптомы исчезают. Отек слизистой оболочки кишечника следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с болями в животе на фоне приема ингибиторов АПФ.

На фоне лечения ингибиторами АПФ во время гемодиализа с использованием высокопроницаемых мембран, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфат, возможно развитие анафилактических реакций. В этих случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или другой антигипертензивной терапии.

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи отмечаются чаще у пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка или склеродермия). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят определение общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз в месяц в первые 3-6 месяцев лечения и в первый год лечения у пациентов с повышенным риском нейтропении).

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечением фозиноприл следует отменить и назначить соответствующие лечение.

При артериальной гипертензии у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также при одновременном применении диуретиков без признаков нарушения функции почек во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Может потребоваться снижение дозы диуретика и/или фозиноприла.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, с измененной активностью РААС, лечение ингибиторами АПФ может привести к олигурии, прогрессирующей азотемии и, в редких случаях, к острой почечной недостаточности и возможному летальному исходу.

Во время терапии фозиноприлом пациент должен соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Не требуется специальной коррекции режима дозирования фозиноприла у пациентов пожилого возраста. Безопасность применения у детей не установлена.

До и во время лечения препаратом необходим контроль АД, функции почек, содержания калия, содержания гемоглобина, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности печеночных трансаминаз в крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Необходима осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, т.к. возможно головокружение, особенно после начальной дозы фозиноприла.

Беременность и лактация

Применение при беременности противопоказано.

В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные средства контрацепции.

Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения фозиноприла в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Безопасность применения у детей не установлена.

Не требуется специальной коррекции режима дозирования фозиноприла у пожилых пациентов.